Відкриття музею відбулося у травні 1918 року, про що свідчить лист міської організації «Просвіта». Музей розташувався в будинку по вулиці Гоголівській, 115.
У 1920-і роки в музеї була створена меморіальна кімната Т. Г. Шевченка, в якій експонувалися перші видання «Кобзаря», оригінальні матеріали, пов’язані з перебуванням поета на Черкащині. Значна частина музейної колекції була втрачена під час евакуації в серпні 1941 року. Ешелон, в якому музейні предмети Черкаського та Уманського музеїв знищила авіація на роз’їзді Святого Петра за Полтавою. Після визволення Черкас з музейний колектив, який на початку 1944 року складався з 10 працівників, взявся за відновлення роботи музею.
8 травня 1985 відбулася довгоочікувана подія — відкриття для відвідувачів нового приміщення обласного краєзнавчого музею, поряд з Пагорбом слави (Замковою горою).